美国生物制药公司投资上半年总结

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　　核心提示：201x年上半年像一个过山车。新年一开始油价和中国股市就大跌，美国股市和生物制药公司在1到2月之间也狂跌不止。

　　201x年09月14日讯 201x年上半年像一个过山车。新年一开始油价和中国股市就大跌，美国股市和生物制药公司在1到2月之间也狂跌不止。

　　到了2月初，SPX已经下滑了10%而生物制药公司股票ETF（代码IBB）更是直线下跌了28%。到了2月11日，IBB跌到谷底$244。这是一个典型的资产泡沫破灭。很多中小生物制药公司股价都拦腰斩断了。当油价和中国股市从底部反弹时，生物制药公司也跟着大市止跌并回升。当SPX不断地冲新高时，IBB也捞回了大部分的损失，但即使到了5月反弹最高时仍比年初跌了15%以上。6月底Brexit闹剧出来后，IBB又跟着大市狂跌了一阵。终于等到7月底公司报第二季度利润时，IBB在利好的情况下强力反弹了。在市场掼有的波动上，201x年美国大选也给生物制药公司股票平添了额外的不确定性。克林顿女士时不时的攻击过高的药价也会突然引起生物制药公司股票的抛卖。

　　即使面对着各种外部干扰和公众对高药价日益高涨的批评，不管大的还是小的制药公司在品牌药上还是有很大的价格决定权，而且会毫不犹豫地以二位数的增长率来提高药价以应对激烈的竟争和产权的到期。所以生物制药公司的赢利总是不错的，在季报出来之前买他们的股票是不会错的。

　　以下我们谈谈今年生物制药业的一些亮点和趋势。过去二年里，随着Gilead Sciences 的神药Harvoni和 Sovaldi治愈越来越多的患者，丙肝药销量也不言自喻地开始下滑。201x年上半年这二个药总销售额是40亿美金而去年同期可是49亿美金。不奇怪，GILD股价在$80徘徊，比去年最高$122跌去了35%. GILD可是过去5年生物制药公司大牛市的领头羊。它不行了，整个生物制药股板块也牛不起来了。

　　另外一个大的新闻是特种药厂Valeant Pharmaceuticals股价的破灭。在政客们时不时地站在公众这一边来批评高昂的药价的大环境下，过去那种药厂漫天要价的好日子一去不复返了。有着多个品牌或仿制药竞争的药很难能有大的价格提升。华尔街已经对这种靠兼并和大幅提高药价的模式不感兴趣了，在去年已经跌了40%的基础上VRX股票今年又跌了70%。其他的特种药厂如Mylan也受其影响而股价大跌。

　　大药研发的突破还主要是免疫抗癌中的检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitors）。五月，FDA批准了Bristol-Myers Squibb的Opdivo用于经典型霍奇金淋巴瘤中（classical Hodgkin lymphoma）的一部分病人。这也是检查点抑制剂从固体瘤向血液类型癌中的首次扩展。在六月份芝加哥美国癌症年会上，就有八个关于Opdivo和Yervoy在各种癌症的临床报告。不奇怪，Opdivo201x 年上半年的销售量从去年同期的1亿四千万跳涨到12亿美金。

　　在不利的一面，Bristol-Myers 在8月初宣布Opdivo在非小细胞肺癌的一线治疗中没有击败化疗。二个月以前，Merck 的Keytruda 在非小细胞肺癌的一线治疗中击败化疗成了一个大新闻。但二者之间有大的区别。Bristol-Myers实验的病人PD-L1的百分比是5%以上而Merck实验的病人PD-L1的百分比是50%以上。 理论上PD-L1的百分比越高，检查点抑制剂的药效越好。Bristol-Myers的失误在于他们的实验设计过于自信想最大化病人的范围。如果他们也选像Merck一样的病人，我不会怀疑Opdivo能击败Keytruda。在非小细胞肺癌的一线治疗竞争没有结束，Bristol-Myers可以像Merck一样选PD-L1百分比50%以上的病人，或者加快Opdivo和Yervoy的综合疗法。后者在六月份芝加哥美国癌症年会上公布的phase 1b结果很好。

　　Roche也加入了PD1/PD-L1的热潮中。他们的药Tecentriq今年早期已经被FDA批准治疗膀胱癌中的一种。9月初这个药在第三期实验中大幅度提高了在以铂类为基础的化疗后恶化的非小细胞肺癌晚期患者的生存期。对这样难治的癌症患者，检查点抑制剂在各层次的治疗方案里将会逐渐取代化疗。

　　CAR-T不管好坏总是有新闻的。7月初，Juno Therapeutics宣布他们治疗成人淋巴性白血病的JCAR015临床实验死了几个病人而且FDA临时暂停了这个实验。消息一出来，其股价就跌了30%。尽管FDA很快就让他们重启实验，Juno不得不调整实验的规则以去掉其中的一个化疗药。这样他们药上市的时间也从2017年推到2018. Juno的挫折表明他们的CAR-T技术还不成熟，还在不断地摸索阶段。现在新的CAR-T疗法不断出来，Kite Pharma也要在2017年成为第一个被FDA批准的CAR-T疗法。整个行业都在看谁会成为领跑者和究竟这种高昂价格和高风险疗法到底会对多大范围的病人有效。

　　治癌领域的一个大突破是Tesaro宣布的 Niraparib三期结果显示它很大幅度提高了在以铂类为基础的化疗后的卵巢癌患者无进展生存期（progression-free survival）。 Niraparib是一种被称为PARP 抑制剂的新类别药。这种药就是破坏称为poly ADP ribose polymerase（PARP）的一种酶而后者在单边DNA修复中起关键作用。很多癌症患者是由于BRAC1/BRCA2基因的变异导致双边DNA修复失灵，如果单边DNA修复被堵上甚至产生双边DNA的损坏，那癌细胞只好走容易出错的其它DNA修复方式。这样容易引发癌细胞程序式的死亡。

　　AstraZeneca已经有了一个PARP 抑制剂Lynparza （olaparib） 。它在2014年成为第一个被FDA批准治卵巢癌，但只是在其它化疗失败后的第三或四线的治疗方案。Tesaro的药 Niraparib提高了种系BRCA基因变异和非种系BRCA基因变异但有homologous recombination DNA缺陷患者无进展生存期二倍多。对所有非种系BRCA基因变异患者不管有没有homologous recombination缺陷，无进展生存期的中间值都提高了1倍多。在这个过去十年里没有大突破的领域里，这样的结果是非常了不起的。这也给它在其他癌症中进行的试验提高了成功的希望。

　　在精准治癌方面，一个叫Advanced Acceleratorapplications的小欧洲公司研发了精准放射性疗法的药Lutathera用于中肠神经内分泌癌症病人（midgut neuroendocrine tumors）。这个药与癌细胞结合并被吸进去后才开始释放对DNA有极大破坏作用的放射性物质，从而杀死癌细胞。这比传统的不分好坏统杀的放射性疗法有很大进步。在一个三期实验中，Lutathera的无进展生存期竟然是当下通行治疗方案的四倍。这个药今年12月等着FDA批。一但批了，中肠神经内分泌癌症病人的存活期会大大增强。

　　在癌症以外的领域，偏头痛（migraine）这个难治的病马上就会有新药上市了。The neuropeptide calcitonin gene-related peptide（CGRP）在偏头痛中扮演重要的角色。有好几个公司如Eli Lilly， Amgen，Teva， and Alder Pharm等都在研发抑制CGRP的药。过去二年的中期临床结果显示这类药能很大程度地降低偏头痛的次数。不少病人在一次打针后，好几个月里都再没有偏头痛了。这几个公司的药效差不多，区别在于是一个月打一次还是一个季度一次，有的是皮下注射，有的是用静脉。这个病人市场巨大，光美国就有几百万患者，是一个年销量几十亿甚至上百亿美金级的机会。

　　在羊痫疯（epilepsy）方面，GW Pharmaceuticals以大麻中的成份CBD作为一种药在二个三期实验中效果很好，能把一个月犯病的次数减少40%以上。现在的实验结果还只是局限于羊痫疯中最难治的一小部分人，但这已经给十几万美国病人带来了曙光。看来一个有毒性的草本植物中也有能治疑难病的物质。中国中药的发展也应该向这种精度发展。老祖宗留下治病有效的草本植物要把有效的成份搞清楚并提炼出来，不相关的甚至有害的物质要剃除。

　　除去市场的各种噪音，生物制药公司投资最核心的策略：有好研发药的中小药厂会被大公司高价收购，在201x年还是做的不错的。5月份，Pfizer花了52亿美金买下了Anacor Pharmaceuticals，后者研发的新药对中度以上的特应性皮炎（atopic dermatitis）有好疗效。前列腺癌的新星Medivation年初被Sanofi以每股58美金恶意标购，但Medivation一直说价格太低不卖。当Tesaro的 Niraparib在卵巢癌患者有效的消息出来后，至少有5家公司对Medivation感兴趣，因为后者有一个类似的PARP 抑制剂药Talazoparib在BRCA基因变异的乳腺癌患者中进行第三期实验。Medivation自称Talazoparib的药效比Niraparib强50倍以上。经过一场激烈的争夺，最后又是Pfizer赢了，以现金每股$81.5总收购额140亿美金买下了Medivation。

　　今年股市赢家属于一个叫Celator Pharm的小公司。5月份，他们宣布自己的研发药VYXEOS在三期实验中大幅度地提高了还没治疗的高危急性髓细胞样白血病患者的总体生存期限。这个药也不是什么神药，只是把以前用的二种化疗药的比例从7+3改为5比1. 经过这一变动，以前的总体生存期限中值从6个月一下提高到9.6个月，超过了50%的进步。这家公司后来被Jazz Pharm以每股现金$30.25买下。相比去年的不到2块钱股价，这可是超过了1500%的收益。

　　不出意外的话，IBB今年是亏定了。相比过去5年平均29%的年收益率，今年的损失是合理和有益的。没有一个板块能够高速不停地跑这么久。

　　展望未来，生物制药股还需要一个大的突破来带动股价上扬。Niraparib 和Talazoparib会在双边DNA修复有缺陷的癌症患者中有大的突破。这些病人往往是乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌患，肺癌等等患者中最难治的那种，光美国就有数以万计的病人。PD1/PD-L1疗法的争夺战还没结束。Opdivo和Yervoy综合疗法如果在后期中取得好成绩的话，Bristol-Myers又会夺回领先地位。明年也是偏头痛和羊痫疯患者最期望的一年，估计他们不会失望。最后，CRISPR/Cas9旋起的基因编辑疗法也会在未来二年大规模地进入临床实验。大家都试目以待地看它是不是名副其实。

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